[00059615]GDF-9/BMP15/INH/FSHR基因多态性与宁夏回族卵巢早衰患者遗传易感性研究

一、课题来源与背景：卵巢早衰（POF）是严重困扰育龄期妇女的生殖内分泌疾病。由于卵子来源的稀缺局限和医学伦理的争议，赠卵体外受精-胚胎移植技术尚无法满足大多数POF不孕患者的生育要求，特别是对于有绝对宗教信仰的宁夏回族聚集群体。本项目通过测定POF患者和对照组人群GDF-9/BMP-15/INH/FSHR基因编码区的单核苷酸多态性、以及左、右手各指长比的对比性研究和自身抗体的测定，建立和完善宁夏回族人群POF样本信息及基因资料库，对于完善宁夏回族POF的遗传学特征研究、丰富我国回族遗传学资源有重要意义。本项目为宁夏医科大学"博士学位建设学科"开放课题：宁夏回族卵巢早衰患者与GDF-9/BMP-15基因的遗传学研究（KF2010-47）以及宁夏自然科学基金项目：INH/FSH-R基因多态性与宁夏回族卵巢早衰遗传易感性研究（NZ10116）。 二、研究目的与意义：①通过对宁夏回族POF人群GDF-9、BMP-15、INH及FSHR基因编码区进行单核苷酸多态性分析，以及基因相互之间的关联性研究，首次探索上述基因突变与宁夏回族人群POF发病的相关性，全面评价POF与关联基因之间的交互作用，而筛查这些已知的突变位点，寻找POF人群普遍相关的分子遗传学机制，以期利用外源性卵母细胞-细胞因子达到对POF患者分子层面的治疗，从而提高生活质量、推迟绝经年龄和恢复卵巢储备功能。②通过对POF患者自身抗体、染色体的筛查，以及指长比与POF发病的相关性研究，从免疫、基因遗传方面综合评估，丰富回族遗传学资料，进而为POF的预防及早期诊断提供理论依据，为POF的病因学研究奠定基础。 三、主要论点与论据：通过测定POF患者和对照组人群GDF-9、BMP-15、INH和FSHR基因编码区的单核苷酸多态性、以及左、右手各指长比的对比性研究和自身抗体的测定，结果表明：①GDF-9基因169G＞T和546G＞A位点在POF患者中基因型及等位基因频率明显高于正常人群，此位点存在地域差异性，可能与宁夏人群POF的发生密切相关；②BMP-15基因788_789insTCT位点仅出现在POF患者中，揭示BMP-15基因突变可能是宁夏POF的遗传学因素之一；③GDF-9与FSHR基因多态性之间无明显直接相关性，两者可能在不同环节影响着POF的发生过程；④左手指长比可作为POF早期筛查的参考指标，推测其也与母体孕期宫腔内性激素环境有关；⑤POF患者AOAb、ACA及TGAb阳性率显著高于正常妇女，预示着自身免疫功能紊乱及染色体异常者发生POF的风险增大；⑥POF患者初潮年龄早于正常妇女，血清FSH、LH显著增高，而PRL、E2、T则明显降低，推测其生殖内分泌轴自青春期开始已有差异。 四、创见与创新：①本项目首次对回族POF患者行GDF-9/BMP-15/INH/FSHR基因检测，得出GDF-9基因169G＞T和546G＞A位点可能与宁夏回族人群POF的发生密切相关； BMP-15基因突变可能是宁夏回族POF的遗传学因素之一。②首次在宁夏回族POF患者中发现GDF-9基因169G＞T和BMP-15基因1095C＞A两个位点，并报道其与POF的关系，丰富了回族POF遗传学资料，进而为POF的预防及早期诊断提供理论依据。 五、社会经济效益、存在的问题：以本项目为前期研究基础，共获得国家自然科学基金资助2项："TGF-β/Smads信号通路在干细胞移植治疗化疗损伤性卵巢早衰中的分子机制[81360095]"（ 2013年度）以及"MEX3C在卵泡生成过程中对IGF-1调控作用的机制研究[81560261]"（2015年度），横向科研课题1项："妇科养荣胶囊治疗卵巢储备功能减退性不孕症的临床研究"（2015年度），共获得科研经费109.5万元。 对于有生育要求的POF患者，应及早实施辅助生殖技术助孕以提高妊娠率，不能盲目期待卵巢功能的恢复而延误最佳治疗时机，目前较为确定的治疗手段为赠卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）。本项目组成员自2009年至今，接受赠卵IVF-ET治疗的POF患者共14例，妊娠11例，其中足月分娩9例，均取得了良好的妊娠结局。且在临床实际工作中，充分应用祖国传统医学-中医药，对反复胚胎移植失败的IVF-ET患者，同时配合中药治疗，疗效显著，其中1例POF患者子宫内膜菲薄，B超监测下子宫内膜及内膜下血流信号缺如，半年内共行中药-丹参注射液及生长激素与人绒毛膜促性腺激素组合的方案进行序贯宫腔灌注36次，最终使得内膜及内膜下血流信号得以明显改善，子宫内膜厚度恢复正常，并成功妊娠。 进一步深入研究回汉族POF遗传背景差异。 六、历年获奖情况：获第十三届宁夏自然科学优秀学术论文三等奖1项， 第八届宁夏医学优秀学术论文一等奖1项、二等奖1项，第七届宁夏医学优秀学术论文二等奖1项、三等奖1项，第四届宁夏医学杂志优秀论文奖三等奖1项；宁夏医科大学总医院"新技术新业务"三等奖1项。