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[00065258]1.1类肝癌治疗候选药物
联系人： 牟春竹
所在地：山东 济南市
- 服务承诺
- 产权明晰
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资料保密
对所交付的所有资料进行保密
- 如实描述
技术详细介绍
目前治疗肝癌的一线药物只有索拉非尼，但在临床治疗中存在严重肠胃黏膜损伤出血、皮肤病变等毒副作用。针对高效低毒抗肝癌药物的紧缺局面，本项目成功挖掘到靶向抑制肝癌活性强、毫摩尔级低毒性的候选药物4β-（5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑）-4′-去甲基表鬼臼毒素，而索拉菲尼的毒性均为微摩尔级。通过磷酸酯化修饰前药策略显著提高了4β-（5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑）-4′-去甲基表鬼臼毒素的水溶性12 mg/L，脂水分配系数分别为4。8和5。2，符合国家药品监督管理局（NMPA）建议的成药性脂水分配系数区间（3-6）。体内毒性评价表明，与索拉菲尼（LD50为267。45 mg/kg）相比，4β-（5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑）-4′-去甲基表鬼臼毒素磷酸酯的LD50为611。27和600。25 mg/kg，无器官炎症损伤，体内整体毒性显著降低。毒理学研究表明，4β-（5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑）-4′-去甲基表鬼臼毒素能特异性激活正常肝脏细胞的DNA损伤应激修复途径，从而降低了对正常细胞毒性。30 mg/kg剂量每隔2天腹腔给药一次，20天后4β-（5-氟苯并恶唑/5-氟苯并噻唑）-4′-去甲基表鬼臼毒素对肝癌HpeG2实体瘤抑制率分别为77%和80%，体内实体瘤抑制效果好。该研究成果发表在药学领域国际知名学术期刊European Journal of Medicinal Chemistry 2018， 158：951-964。 申请中国发明专利201710912793。8，国际专利（PCT/CN2018/089832已进入美国、欧洲和日本申请阶段，有望开发为1。1类肝癌治疗新药。
应用情况：
目前正在临床前研究中。
