[00068563]德谷胰岛素项目

　　项目简介：

　　全球胰岛素市场中，三代胰岛素市场占有率超过80%，其中长效胰岛素占47.8%，增速最快，长效胰岛素产品是未来的主流产品。德谷胰岛素是一种长效胰岛素，其结构特征为：人胰岛素肽链去掉B链30位的苏氨酸，并在29位的赖氨酸上接了一个16元脂肪酸。相比地特胰岛素，德谷胰岛素的疏水性更强，作用时间也更长。德谷胰岛素由诺和诺德研发，2013年1月获EMA批准，商品名为Tresiba；2015年9月25日FDA批准了德谷胰岛素上市。2017年9月获NMPA批准，2018年3月在中国上市，2019年纳入国家医保药品目录，中国市场商品名为“诺和达”。目前有正大天晴、四环医药（吉林津升联合重庆派金）、海正药业、联邦制药批准临床，重庆宸安生物申请临床，华东医药、通化东宝处于临床前研究阶段。此外，还推测珠山东阿华生物也在开发此产品。2021年双鷺药业临床实验获批准。

　　本实验室构建了毕赤酵母高表达德谷胰岛素前体DesB30的重组菌株，实现了德谷胰岛素前体DesB30在发酵罐中的高效表达，最大产量4.51g/L（持续优化中），为目标报道的最高产量。已完成了分子量测定、N端测序、氨基酸全序列测定、二硫键分析，确定了最终产物一级结构的正确性。使用远紫外圆二色谱预测分析了DesB30的二级结构。目前已建立了德谷胰岛素前体DesB30的纯化工艺和酶切工艺，获得了纯度大于96%的德谷胰岛素前体DesB30。使用高效液相色谱法测定了DesB30的效价为30 IU/mg。目前正在着手侧链修饰工艺的开发。

　　项目核心创新点：

　　1.本研究在菌株筛选过程中有一定的方法，筛选获得了表达量较高的菌株，另外使用改良的培养基进行发酵，最终获得了更高的生物量和高产量的DesB30前体，超过文献报道水平；

　　2.N端酶切的不均一性，是该项目开发的难点。通过使用胰蛋白酶对DesB30前体进行单一酶切，去除了 C 肽和间隔肽，获得了N 端均一、结构正确的 DesB30。

　　详细用途：

　　德谷胰岛素注射液（诺和达）主要用于治疗成人2型糖尿病，对于2型糖尿病患者，德谷胰岛素可单独使用，也可联合口服降糖药：GLP-1类似物或餐时胰岛素。德谷胰岛素国内靠进口上市产品供给国内市场。作为一种新型基础胰岛素可以在每天任何时间皮下注射给药，每日一次，在每天相同的时间给药德谷胰岛素注射液（诺和达）主要用于治疗成人2型糖尿病，对于2型糖尿病患者，德谷胰岛素可单独使用，也可联合口服降糖药：GLP-1类似物或餐时胰岛素。德谷胰岛素国内靠进口上市产品供给国内市场。，德谷胰岛素比甘精胰岛素具有更为有利的药代动力学和药效学特性，德谷胰岛素作用时间为42小时，注射时间灵活，间隔8-40小时均可，也就是说每天一针无论早晚。对于跨时差的商务人士来说尤为方便，如只需白天打即可。德谷胰岛素的PK曲线更为平稳，夜间低血糖发生率更低。而且可与门冬胰岛素（Ryzodeg）或利拉鲁肽（Ideglira）制成复方制剂，这两种产品均已上市。复方制剂可以少打一针，对中国市场尤为重要。

　　预期效益说明：

　　2018年，德谷胰岛素的销售额为13.30亿美元，加上Ryzodeg、Xultophy，合计销售额为17.15亿美元。2019年度德谷胰岛素全球销量92.59亿丹麦克朗（约合96亿人民币，14.67亿美元），十分接近2019年度全球药品销售TOP100末尾数据，未来有望挤进TOP100。2019年度中国区域（含大陆、香港、台湾）德谷胰岛素销售收入0.87亿丹麦克朗（约合0.91亿元人民币）。市场前景良好。