[00069038]一种新型直接凝血酶抑制剂候选药物

　　项目简介：
　　通过计算机模拟计算和前期的研究基础， 我们将高效基团等引入到达比加群酯分子 结构中， 对其进行结构修饰得到一类全新的、更高效的凝血酶抑制剂； 从而进一步提高 其口服生物利用度， 降低出血发生率， 克服达比加群酯现有的各种缺陷。同时发展拥有 完全自主知识产权的新型凝血酶抑制剂候选化合物， 促进我国生物医药产业的发展， 造 福人类健康。
　　本项目主要创新点：
　　1）通过计算机辅助设计和构建 3D-QSAR 模型，明确了已合成的直接凝血酶抑制剂 化合物与凝血酶活性位点之间的定量构效关系（QSAR，Quantitative Structure-Activity Relationship ）。采用了比较 COMFA （分子力场分析） ，COMSIA （分子相似性指数分 析） 数理统计的方法研究和揭示了化合物活性与其分子结构或物理性质之间的定量变化 规律。
　　2） 合成和筛选出了一批全新的、高效的直接凝血酶抑制剂； 在国内和国外均属首次 设计和合成。通过进一步的研究，可望产生一类新型的直接凝血酶抑制剂候选药物。
　　3） 本方法成功的找到对环境友好的试剂和溶剂， 有效地减少了生产过程中废液和废 气的产生， 符合绿色化学和环保的要求。同时， 降低了生产过程中的危险性， 提高了生 产过程中的可操作性。
　　市场前景：
　　由于达比加群酯存在口服生物利用度较低（仅6。5%）；用于抗凝治疗过程中不可避 免会出现出血现象， 尤其在高剂量应用时， 出血发生率更高等现象。因而亟需发展一类 更高效、 安全的抗凝血药物。本项目所得到的化合物经过细胞水平和动物水平活性测试， 已取得了预期的效果， 它必将成为一类新型的直接凝血酶抑制剂。同时， 也将获得一类 高效低毒新型直接凝血酶抑制剂的候选药物， 用于临床前深入研究， 同时发展拥有自主 知识产权的直接抗凝血新药， 促进我国生物医药产业的发展， 造福人类健康。该项目通 过系统和连续性研究， 其研究成果必将填补国内外相关研究领域的部分空白， 所得到的 候选药物必将具有良好的前景。
　　合作方式：
　　合作开发
　　已申请相关专利：
　　1）一种含氟基团修饰的苯环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
　　发明人任玉杰CN103224469A 2）一种以含氟基团修饰的吡啶环为中心的达比加群酯类似物及其合成方法
　　发明人任玉杰等专利申请号 CN103242296A
　　3）一种含氟基团修饰的达比加群酯类似物及其合成方法
　　发明人任玉杰等 CN103288744A

　　 部分直接凝血酶抑制剂化合物

　　表 1。1 部分高效基团修饰的达比加群类似物 Thrombin 抑制剂测试结果

　　表 1。2 受试物对动静脉血栓形成的影响（mean±S。D。）