[00070983]MicroRNA与冠状动脉支架术后血管再狭窄机制的研究

①课题来源与背景： 冠心病是严重威胁全世界人类健康的主要疾病之一,近年来冠心病的致死亡率呈逐年上升趋势,特别值得注意的是急性心肌梗死、缺血性心肌病所致心力衰竭均是预后极差、致死率颇高的心血管疾病类型。有报道称在西方国家,每6例死亡患者中就有1例为急性心肌梗死患者。这个数字还在不断更新,每年均有增加。在亚洲地区,我国人民的冠心病发病率和致死率均较高,已经严重影响国民健康及生活质量。 近年来不断有研究发现miRNAs的表达水平变化在机体心血管系统中相对敏感,miRNAs对于冠心病的发生发展过程中发挥重要作用。研究表明,冠状动脉粥样硬化是诱发冠心病发病及疾病进展的重要因素,其过程错综复杂,而miRNAs可能参与动脉粥样硬化的全过程,其中包括血管内皮细胞的损失及功能失调、炎症细胞的浸润、脂蛋白附着和影响血小板功能等重要环节。miRNAs可能成为诊断冠心病、心肌细胞坏死的一种新型生物标记物及以此为基础发现新的治疗靶点,其异常表达与冠心病的相关性研究已经在不断开展并成为研究的主要方向之一。 经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention,PCI）是广泛应用于较为严重的冠心病治疗的首要方法,通过早期快速冠脉血运重建可以明显改善患者症状及提高生存率,其临床疗效显著。但PCI术后的患者仍有疾病进展加重的可能性,如冠状动脉新生狭窄病变的部位以及术后引起支架内再狭窄。冠脉血管内皮细胞完整性破坏、细胞损伤,促进内皮功能失调,刺激血管平滑肌细胞（Smooth Muscle Cells,SMC）增殖并向内膜迁移,新生内膜（Neo Intimal Hyperplasia,NIH）过度增生,以及术中对病变斑块造成挤压,促凝组织暴露,促进血小板激活、血栓形成和炎性反应等是导致术后支架内再狭窄（In-Stent Restenosis,ISR）的重要因素。通过对患者临床终点事件的统计,仍存在15%左右的术后患者可在1年内发生心脑血管不良事件（脑卒中和MACE）。因此,PCI术后患者的新发血管病变或支架内再狭窄均增加死亡、再发心肌梗死的发生率,也导致了术后再入院的可能性,仍是目前心脏介入治疗过程中待攻克的重要难题。当前心血管专家也积极致力于寻找能够对接受PCI术治疗的患者预后具有相关预测功能的生物标记物。对于血循环miRNAs的含量变化进行早期监控,明确其生物学机制及功能,作为心血管系统疾病预后评估的潜在新型生物标记物的实验也在陆续开展。 ②研究目的与意义： 目前已经有大量研究报道多种miRNAs参与调控冠心病发病及疾病进展的诸多环节,具有比较广泛而明显的临床意义。既往研究发现miRNA-1对急性心肌梗死的早期诊断价值、评估病情和预后及作为治疗靶点的重要临床意义。但是,现阶段实验中对miRNA-1表达水平和冠心病疾病的不同分型例如急性心肌梗死、不稳定型心绞痛（Unstable Angina Pectoris,UAP）的相关性研究较为少见,并且对于人体的临床研究极少报道,由于各类混杂因素的存在,其结论尚不明确。本研究收集上述不同分型的临床样本,分析冠心病患者与非冠心病人群血浆中miRNA-1的差异性表达水平,比较miRNA-1在各分型亚组患者中不同的定量表达水平,探讨其与心血管疾病的发生、评估病情程度、疾病预后,以及经皮冠状动脉介入治疗术（Percutaneous Coronary Intervention,PCI）后发生主要心脏不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events,MACE）的关系。了解microRNA 的重要临床意义,为未来进一步明确其在冠心病的发病机制、防预措施、诊断标记、预后评价以及新靶点治疗策略等方面的地位提供新的基础与依据。 ③主要论点与论据： 冠心病患者的miRNA-1表达水平上调,急性心肌梗死患者miRNA-1表达水平明显上调,miRNA-1可能是参与冠心病发生、发展的重要环节,可能与冠状动脉血管狭窄病变的程度有相关性。miRNA-1可能具有评估PCI术后患者发生MACE事件风险的潜在预测价值。通过对高危患者的早期预警及干预治疗,有利于提高PCI术治疗的预后,改善冠心病患者的生存率和生活质量。 ④创见与创新： 血浆miRNA-1可能作为一种潜在的对 PCI术后患者发生 MACE事件风险进行评估的预测指标。对冠心病患者血浆 miRNA-1表达水平进行分析,可能会利于筛选出高危患者,并及时作出早期预警及干预治疗,有利于提高PCI术治疗的预后疗效,改善冠心病患者的生存率,减少 PCI术后并发症的发生。 ⑤社会经济效益,存在的问题： 本研究尚存在诸多局限性：1.由于miRNA-1相对应的靶基因数量较多,针对多个靶基因的相关研究正在进行中,可能随着心肌缺血时间的迁移影响miRNA-1的差异表达;2.本研究样本量有限,未能做到足够大,可能导致相关结果及表达量的差异比较出现不一致或误差,未来还需进行大样本量,定多个时间点及多中心研究;3.采集患者外周血时处于冠心病的不同时期,因此可能造成血样内出现miRNA降解酶,影响的表达量的检测;因此,考虑到实验操作方法、样本存储过程中的降解、样本量等诸多混杂因素相关,研究结论还需不断进行反复验证。